ỨC CHẾ BETA TRONG ĐIỀU TRỊ CƠN ĐAU THẮT NGỰC ỔN ĐỊNH



UP TO DATE 1/2014

Người dịch: BS Huỳnh Hữu Năm, BSCK2 Huỳnh Đình Lai

GIỚI THIỆU

     Ức chế beta (UCBT) là chọn lựa hàng đầu để kiểm soát triệu chứng ở bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định (BMVÔĐ) mạn tính, được khuyên dùng của các hiệp hội Tim mạch Mỹ và Châu Âu [1-3]. Bài viết này bàn về vấn đề sử dụng thuốc UCBT trong điều trị và các bằng chứng về hiệu quả của thuốc.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG:

     Tác dụng sinh lý của catecholamine thông qua hoạt hóa thụ thể alpha và beta giao cảm đặc hiệu. Có ít nhất là 3 loại thụ thể beta giao cảm khác nhau [4-6]:

     - Thụ thể beta 1: chủ yếu ở cơ tim. Hoạt hóa thụ thể này làm tăng tần số tim, sức co bóp cơ tim, dẫn truyền nhĩ thất và giảm thời kỳ trơ của nút nhĩ thất.

     - Thụ thể beta 2: cũng có ở cơ tim nhưng chủ yếu hiện diện ở phế quản và cơ trơn mạch máu ngoại biên. Hoạt hóa thụ thể này gây nên giãn mạch và giãn phế quản.

     - Thụ thể beta 3: tìm thấy ở mô mỡ và tim. Hoạt hóa những thụ thể này có thể gây ra sự sinh nhiệt do catecholamine và có thể giảm sức cơ bóp cơ tim [5,6].

     Thuốc UCBT hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh với catecholamine do gắn vào các thụ thể này. Một vài thuốc có tính chọn lọc hơn trên thụ thể beta 1.

Tính điều hòa ngược của những thụ thể beta:

     Mật độ thụ thể beta là quá trình động có thể thay đổi dưới nhiều tình trạng sinh lý khác nhau. Đặc biệt, khi dùng liệu pháp UCBT lâu dài gây gia tăng mật độ thụ thể [7]. Điều này rất quan trọng bởi khi ngừng thuốc UCBT đột ngột có thể làm gia tăng nhạy cảm tức thời với catecholamine, tạo thuận lợi cho cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim (NMCT)và tử vong [8,9]. Những biến chứng này có thể xảy ra ở những bệnh nhân không có BMV rõ trước đây [9].

Những tác dụng lên tim mạch của ức chế beta: tác dụng điều trị của thuốc UCBT ở bệnh nhân có CĐTNOĐ qua trung gian giảm nhu cầu oxy cơ tim. Nhu cầu oxy cơ tim liên quan trực tiếp với tần số tim, sức co bóp cơ tim và sức căng thành thất trái, thuốc UCBT làm giảm các yếu tố này.

     Giảm tần số tim được quyết định bởi mức độ hoạt hóa hệ giao cảm (chẳng hạn như gắng sức hoặc stress) [10] và những đặc tính của thuốc UCBT. Những thuốc có hoạt tính giao cảm nội tại có thể tăng đáng kể tần số tim lúc nghĩ. Tuy nhiên nó vẫn có hiệu quả trong điều trị CĐTN bởi làm giảm tần số tim khi gắng sức.

     Tác dụng ức chế co bóp cơ tim của thuốc UCBT có ảnh hưởng đến tiêu thụ oxy cơ tim ở bệnh nhân đau thắt ngực. Trước đây thuốc UCBT không dùng cho bệnh nhân suy chức năng thất trái do quan ngại tác dụng làm giảm co bóp cơ tim sẽ làm xấu hơn tình trạng suy tim(ST). Tuy nhiên, nhiều những thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy kéo dài thời gian sống cho những bệnh nhân ST. Thuốc UCBT phải khởi trị ở liều thấp và tình trạng quá tải dịch phải được điều chỉnh trước khi khởi trị.

     Thuốc UCBT cũng ảnh hưởng tưới máu mạch vành dù có những tác dụng đối nghịch nhau. Thuốc UCBT ức chế khả năng giãn mạch vành qua trung gian giao cảm, gia tăng kháng lực vành và giảm dòng chảy vành [11]. Tuy nhiên, tác dụng này có thể được che lấp bởi giảm tần số tim (khi giảm tần số tim sẽ gia tăng dòng chảy mạch vành do kéo dài thời gian tâm trương) và giảm nhu cầu oxy cơ tim.Thuốc UCBT không chọn lọc có làm dễ co thắt mạch vành ở bệnh nhân đau thắt ngực biến thể (variant angina) hay còn gọi là cơn đau thắt ngực Prinzmetal.

ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC

     Có nhiều thuốc UCBT khác nhau được dùng trên lâm sàng. Những đặc tính dược động học, tính chọn lọc trên tim, hoạt tính giao cảm nội tại và hoạt tính ức chế thụ thể alpha giao cảm là những đặc tính quan trọng nên xem xét khi chọn thuốc.

Dược động học: Mặt dù thuốc UCBT có tác dụng tương tự nhau nhưng tính chất dược động học rất khác nhau từ đó ảnh hưởng lên những ích lợi và tác dụng phụ khi sử dụng trên lâm sàng [12].

     Từng thuốc cũng có những khác nhau về sự hấp thu ở dạ dày ruột, chuyển hóa qua gan thì đầu, tính tan trong mỡ, khả năng gắn protein, phân bố trong cơ thể, vào nhu mô não, nồng độ tại tim, tỷ lệ chuyển dạng sinh học tại gan, khả năng thải trừ và chuyển hóa qua thận [12].

Dựa trên những đặc tính dược động học thuốc UCBT chia thành hai loại chính [13]:

- Những thuốc được thải trừ qua chuyển hóa ở gan.

- Những thuốc được được bài tiết qua thận ở dạng không đổi.

     Những thuốc trong nhóm đầu (chẳng hạn như propanolol và metoprolol) là có thể tan trong mỡ, hầu hết được hấp thu hoàn toàn ở ruột non và chuyển hóa phần lớn qua gan, vào hệ thống thần kinh với nồng độ cao từ đó có thể gia tăng tác dụng phụ. Nhóm thuốc này có sinh khả dụng thay đổi lớn và thời gian bán hủy huyết tương ngắn. Ngược lại, những thuốc thuộc nhóm thứ hai (chẳng hạn như atenolol và sotalol) tan trong nước, hấp thu không hoàn toàn ở ruột, thải trừ ở dạng không đổi qua thận và vào hệ thống thần kinh trung ương ổn định [13,14],sinh khả dung ít thay đổi và thời gian nữa đời huyết tương dài hơn.

Tính chọn lọc trên tim:  Tính chọn lọc trên tim là khả năng ức chế ưu tiên trên thụ thể beta 1. Những thuốc UCBT không chọn lọc ức chế giống nhau trên hai thụ thể là beta 1 và beta 2 trong khi những thuốc chọn lọc trên tim ức chế chủ yếu thụ thể beta 1. Tuy vậy tính chọn lọc trên tim có tính chất tương đối, trong trường hợp dùng liều cao điều trị CĐTN thì cũng ức chế thụ thể beta 2 đáng kể [15].

Hoạt tính giao cảm nội tại: Một vài thuốc UCBT (như pindolol và acebutolol) có hoạt tính giao cảm nội tại hay hoạt tính đồng vận một phần (partial agonist activity), đó là khả năng kích thích thụ thể beta ở mức độ nhẹ khi nghĩ ngơi và ức chế thụ thể beta khi có hoạt động giao cảm cao chẳng hạn như khi gắng sức [16].

Hoạt tính ức chế thụ thể alpha giao cảm: labetalol và carvedilol ức chế cả hai thụ thể beta và alpha, kết quả giảm kháng lực mạch máu ngoại biên và mạch vành. Cả hai thuốc này đều UCBT không chọn lọc và không có hoạt tính giao cảm nội tại.

NHỮNG TÁC DỤNG PHỤ CỦA ỨC CHẾ BETA

     UCBT dung nạp tốt ở bệnh nhân có CĐTNÔĐ nhưng cũng gây tác dụng phụ đáng kể :

- Giảm tần số tim, giảm sức co bóp cơ tim và ức chế dẫn truyền nhĩ thất.

- Co thắt phế quản: do ức chế thụ thể beta 2 gây ra bởi những thuốc UCBT không chọn lọc hoặc có chọn lọc nhưng được dùng liều cao và gây hiểu nhầm chống chỉ định trong COPD hoặc hen phế quản. Tuy nhiên, thuốc UCBT tỏ ra an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân hen phế quản hoặc COPD nhẹ không dùng đồng vận beta 2.

- Làm nặng hơn bệnh mạch máu ngoại biên hoặc hiện tượng Raynaud, tuy vậy không có tác dụng phụ trên triệu chứng đau cách hồi nhẹ và trung bình khi dùng thuốc UCBT chọn lọc.

- Mệt mỏi do giảm khả năng tống máu của tim hoặc tác dụng trực tiếp trên hệ thần kinh trung ương xảy ra ở người lớn tuổi, bao gồm: ác mộng, mất ngủ (insomnia) và ảo giác. Trầm cảm do tác dụng phụ của UCBT, tuy nhiên điều này chưa được chứng minh trên lâm sàng.

- Rối loạn cương dương cũng cần được quan tâm khi dùng thuốc UCBT[17].

HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ BETA TRÊN CĐTNÔĐ

     Tất cả các thuốc UCBT, bất kể đặc tính dược học khác nhau đều có hiệu quả tương đương khi điều trị CĐTNÔĐ, làm tăng khả năng gắng sức, giảm độ chênh của đoạn ST , giảm tần số cơn đau ngực và giảm nhu cầu dùng nitroglycerin dưới lưỡi. Chưa có một thử nghiệm kiểm tra tác dụng của UCBT trên khả năng sống sót của CĐTNÔĐ.

Những thuốc không chọn lọc: Propranolol là thuốc UCBT không chọn lọc đầu tiên được  dùng rộng rãi cho CĐTNÔĐ. Hiệu quả được chứng minh qua nghiên cứu 63 bệnh nhân có CĐTNÔĐ điều trị propranolol trong thời gian 5 đến 8 năm [18]. Kết quả 84% bệnh nhân giảm CĐTN trên 50%. Những người không đáp ứng hoặc đáp ứng ít hơn 50% tử vong gấp 4 lần. Không có bằng chứng giảm tác dụng thuốc đột ngột (tachyphylaxis).        Liều lượng thuốc quyết định đáp ứng với CĐTN, liều propranolol là 160 và 320 mg mỗi ngày là cần thiết [19].

Những thuốc chọn lọc trên tim: UCBTchọn lọc trên tim (atenolol và metoprolol) không gây co thắt phế quản và giãn mạch ngoại biên, tuy vậy những tác dụng này không chắc chắn vì đặc tính chọn lọc trên tim sẽ mất khi dùng liều cao để điều trị CĐTN. Vì thế thuốc chọn lọc tim được dùng ở bệnh nhân CĐTNÔĐ.

     Atenolol, metoprolol và nadolol có hiệu quả tương tự như propranolol và nitroglycerin trong việc giảm CĐTN và tăng dung nạp gắng sức [20-22]. Dùng atenolol 1 lần/ngày có hiệu quả tương tự 2 lần/ngày [21] cũng như metoprolol tác dụng ngắn (metoprolol tartrate) dùng 2 lần/ngày giống  tác dụng dài (metoprolol succinate) dùng 1 lần/ngày.

     Hiệu quả của metoprolol được chứng minh ở nghiên cứu IMAGE (International Multicenter Angina Exercise study) trên 280 bệnh nhân có CĐTNÔĐ mạn tính dùng ngẫu nhiên 6 tuần với metoprolol (200mg/ngày) hoặc nifedipine 20 mg, 2 lần/ngày [23]. Metoprolol giảm số cơn đau ngực, tăng thời gian gắng sức trung bình khi ST chênh xuống 1mm. Metoprolol giúp gia tăng thời gian gắng sức nhiều hơn có ý nghĩa so với nifedipine (70 giây so với 43 giây).

     Một báo cáo so sánh các liều dùng atenolol 25 mg, 50 mg, 100 mg, và 200 mg, 1 lần/ngày so với giả dược ở bênh nhân CĐTN[24]. Các liều trên đều có hiệu quả giảm CĐTN và giảm nhu cầu dùng nitroglycerin dưới lưỡi hơn so với giả dược, tuy vậy chỉ ở liều 100mg và 200 mg làm tăng gắng sức của bệnh nhân.

Những thuốc có hoạt tính giao cảm nội tại: Pindolol và acebutolol có hiệu quả như các UCBT khác và có ưu điểm ít làm giảm chức năng tim hơn. Báo cáo so sánh hiệu quả của propranolol và pindolol ở 52 bệnh nhân CĐTN [25], hai thuốc đều có hiệu quả giảm CĐTN nhưng pindolol ít gây nhịp chậm khi nghỉ và ít giảm chức năng thất trái hơn. Một nghiên cứu khác, pindolol giúp làm tần số tim lúc nghỉ ngơi nhiều hơn propronolol và khi gắng sức nhẹ thì tăng tần số tim, cung lượng tim và cũng tăng nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim [16]. Tuy nhiên sự khác nhau này không tồn tại khi bệnh nhân gắng sức nặng.

     Dù có lợi ích đáng kể, thuốc này hiếm dùng điều trị CĐTNÔĐ trừ khi bệnh nhân có nhịp chậm lúc nghỉ. Thuốc không giảm tần số tim và HA lúc nghỉ và không nên dùng ở những bệnh nhân có NMCT trước đây hoặc suy tim.

Những thuốc ức chế hoạt động alpha giao cảm: carvedilol là thuốc UCBT không chọn lọc và có đặc tính giãn mạch do ức chế thụ thể alpha 1 chọn lọc. Nghiên cứu 122 bệnh nhân có CĐTNÔĐ mạn tính dùng carvedilol liều 25mg hoặc 50mg, 2 lần/ngày so với giả dược. Kết quả ghi nhận tăng đáng kể thời gian gắng sức đến khi xuất hiện CĐTN và có ST chênh xuống 1mm [26]. Không khác nhau về tác dụng phụ khi so sánh với giả dược. Một thử nghiệm khác, cho thấy carvedilol có hiệu quả tương tự như verapamil [27].Số liệu của labetalol còn ít nhưng cũng cho thấy làm giảm được có ý nghĩa tần số tim, CĐTN và gia tăng thời gian gắng sức [28].

Tỷ lệ sống sót: ngoài giảm được triệu chứng CĐTN, UCBT cải thiện tỷ lệ sống sót trong nhóm bệnh nhân có BMV ổn định ( NMCT cũ, ST tâm thu). Ngược lại, UCBT chưa thấy tăng tỷ lệ sống sót và giảm tần suất NMCT ở bệnh nhân có CĐTN mà chưa có NMCT và ST.

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

     Mục tiêu điều trị UCBT trong BMV ổn định là giảm tần suất và độ nặng của CĐTN, tăng khả năng gắng sức mà không gây tác dụng phụ đáng kể. Hiệu quả của UCBT giảm CĐTN  phụ thuộc vào liều vì vậy rất quan trọng rằng liều UCBT có đạt được hay chưa. Những mục tiêu khi chỉnh liều thuốc UCBT bao gồm:

     - Tần số tim lúc nghỉ từ 50 đến 60 lần/phút. Năm 2002, ACC/AHA khuyến cáo chỉnh liều UCBTđể đạt tần số tim nghĩ là 55 – 60 lần/phút và không thay đổi trong bản cập nhật năm 2007 [29, 30]. Bệnh nhân có CĐTN nặng hơn, mục tiêu có thể < 50 lần/phút miễn là không có triệu chứng của nhịp tim chậm hoặc bloc tim. Tần số tim lúc gắng sức không vượt quá 75% tần số tim lúc khởi phát triệu chứng thiếu máu cơ tim. Ở những bệnh nhân có nhịp chậm lúc nghỉ trước khi điều trị thì có thể dung ức chế canxi chẳng hạn như diltiazem hoặc nifedipine, nitrate hoặc nếu UCBT là cần thiết thì chọn thuốc có hoạt tính giao cảm nội tại. Việc này tương tự như ở bệnh nhân có chậm dẫn truyền nhĩ thất.

     - Giảm được tần số tim tối đa và giảm huyết áp khi gắng sức, điều này có thể được đo bởi bệnh nhân hoặc đo trong thời gian thực hiện test gắng sức.

     - Giảm tần số và độ nặng cơn đau thắt ngực cũng như nhu cầu dùng nitroglycerin dưới lưỡi.

     - Không xảy ra tác dụng phụ đáng kể.

LỰA CHỌN THUỐC        

     Khi lựa chọn thuốc, những đặc tính như hiệu quả trong điều trị CĐTNÔĐ, khoảng cách giữa các liều dùng, giá thành cần được cân nhắc. Nên sử dụng các thuốc chọn lọc trên tim (atenolol và metoprolol). Thuốc không chọn lọc trên tim (trừ propranolol có giá thành rẻ) thường có bất lợi cho bệnh nhân COPD, hen phế quản, bệnh động mạch ngoại biên, đái tháo đường và trầm cảm.

     Thuốc UCBTcó hoạt tính giao cảm nội tại ít được sử dụng để điều trị CĐTNÔĐ trừ khi bệnh nhân có nhịp chậm lúc nghỉ. Thuốc không làm giảm nhịp tim và HA lúc nghỉ và không nên dùng ở những bệnh nhân có NMCT trước đây hoặc suy tim.

     Khuyến cáo của ACCF / AHA /AATS / PCNA / SCAI/STS 2012 về chẩn đoán và quản lý bệnh tim thiếu máu ổn định (stable ischemic heart disease) [2,3] kết luận rằng UCBT được khởi trị để làm giảm triệu chứng CĐTN ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu ổn định. Ức chế canxi và nitrate tác dụng dài được khuyến cáo khi UCBT bị chống chỉ định hoặc dung nạp kém hoặc dùng ức chế canxi và nitrate thêm vào liệu pháp UCBT khi CĐTN vẫn chưa thuyên giảm với UCBTđơn trị liệu [2,3].

 

KẾT LUẬN

     UCBT có hiệu quả cao giảm những triệu chứng CĐTN và giảm tiến triển thành NMCT ở bệnh nhân ổn định. Cần quan tâm các đặc điểm dược động học của thuốc UCBT trong điều trị các rối loạn tim mạch. Các BS nội khoa cần quen dùng với một hoặc hai thuốc trong mỗi nhóm (ví dụ atenolol hoặc metoprolol, propranolol và pindolol) chú ý đặc tính chọn lọc tim hoặc hoạt tính giao cảm nội tại. Lựa chọn thuốc dựa vào bối cảnh lâm sàng để chọn thuốc UCBT phù hợp cho từng đối tượng. Khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân có CĐTN nên điều trị với UCBT là liệu pháp chống đau thắt ngực đầu tiên (mức khuyến cáo 1A) dùng các thuốc chọn lọc tim chẳng hạn như atenlol hoặc metoprolol (mức khuyến cáo 2C).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.      Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27:1341.
2.      Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2012; 126:e354.
3.      Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2012; 126:3097.
4.      Lands AM, Arnold A, McAuliff JP, et al. Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines. Nature 1967; 214:597.
5.      Gauthier C, Tavernier G, Charpentier F, et al. Functional beta3-adrenoceptor in the human heart. J Clin Invest 1996; 98:556.
6.      Krief S, Lönnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribution of beta 3-adrenergic receptor mRNA in man. J Clin Invest 1993; 91:344.
7.      Lefkowitz RJ, Caron MG, Stiles GL. Mechanisms of membrane-receptor regulation. Biochemical, physiological, and clinical insights derived from studies of the adrenergic receptors. N Engl J Med 1984; 310:1570.
8.      Frishman WH. Beta-adrenergic blocker withdrawal. Am J Cardiol 1987; 59:26F.
9.      Psaty BM, Koepsell TD, Wagner EH, et al. The relative risk of incident coronary heart disease associated with recently stopping the use of beta-blockers. JAMA 1990; 263:1653.
10.  LeWinter MM, Crawford MH, Karliner JS, ORourke RA. Effects of oral propranolol in normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1975; 17:709.
11.  Nayler WG, Carson V. Effect of stellate ganglion stimulation on myocardial blood flow, oxygen consumption, and cardiac efficiency during beta-adrenoceptor blockade. Cardiovasc Res 1973; 7:22.
12.  Opie LH. Drugs and the heart. Lancet 1980; 1:693.
13.  Frishman W. Clinical pharmacology of the new beta-adrenergic blocking drugs. Part 1. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Am Heart J 1979; 97:663.
14.  Frishman WH, Lazar EJ, Gorodokin G. Pharmacokinetic optimisation of therapy with beta-adrenergic blocking agents. Clin Pharmacokinet 1991; 20:311.
15.  Lertora JJ, Mark AL, Johannsen J, et al. Selective beta-1 receptor blockade with oral practolol in man. A dose-related phenomenon. J Clin Invest 1975; 56:719.
16.  Magder S, Sami M, Ripley R, Lisbona R. Comparison of the effects of pindolol and propranolol on exercise performance in patients with angina pectoris. Am J Cardiol 1987; 59:1289.
17.  Wassertheil-Smoller S, Oberman A, Blaufox MD, et al. The Trial of Antihypertensive Interventions and Management (TAIM) Study. Final results with regard to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life. Am J Hypertens 1992; 5:37.
18.  Warren SG, Brewer DL, Orgain ES. Long-term propranolol therapy for angina pectoris. Am J Cardiol 1976; 37:420.
19.  Alderman EL, Davies RO, Crowley JJ, et al. Dose response effectiveness of propranolol for the treatment of angina pectoris. Circulation 1975; 51:964.
20.  Furberg B, Dahlqvist A, Raak A, Wrege U. Comparison of the new beta-adrenoceptor antagonist, nadolol, and propranolol in the treatment of angina pectoris. Curr Med Res Opin 1978; 5:388.
21.  Jackson G, Harry JD, Robinson C, et al. Comparison of atenolol with propranolol in the treatment of angina pectoris with special reference to once daily administration of atenolol. Br Heart J 1978; 40:998.
22.  Borer JS, Comerford MB, Sowton E. Assessment of metoprolol, a cardioselective beta-blocking agent, during chronic therapy in patients with angina pectoris. J Int Med Res 1976; 4:15.
23.  Savonitto S, Ardissiono D, Egstrup K, et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol 1996; 27:311.
24.  Jackson G, Schwartz J, Kates RE, et al. Atenolol: once-daily cardioselective beta blockade for angina pectoris. Circulation 1980; 61:555.
25.  Kostis JB, Frishman W, Hosler MH, et al. Treatment of angina pectoris with pindolol: the significance of intrinsic sympathomimetic activity of beta blockers. Am Heart J 1982; 104:496.
26.  Weiss R, Ferry D, Pickering E, et al. Effectiveness of three different doses of carvedilol for exertional angina. Carvedilol-Angina Study Group. Am J Cardiol 1998; 82:927.
27.  Hauf-Zachariou U, Blackwood RA, Gunawardena KA, et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52:95.
28.   Quyyumi AA, Wright C, Mockus L, et al. Effects of combined alpha and beta adrenoceptor blockade in patients with angina pectoris. A double blind study comparing labetalol with placebo. Br Heart J 1985; 53:47.
29.   Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina www.acc.org/qualityandscience/clinical/statements.htm (Accessed on August 24, 2006).
30.   Fraker TD Jr, Fihn SD, 2002 Chronic Stable Angina Writing Committee, et al. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 2007; 50:2264.

Các bản tin khác :